L'Ospedale maggiore intitolato a S. Anna fu fondato da papa Paolo II nel 1468 attraverso la fusione di vari ospedaletti, alcuni di origine medievale, e opere pie. Il progetto fu sostenuto dagli sforzi del vescovo Branda Castiglioni e del beato Michele Carcano, ma solo con la bolla papale di Sisto IV del 1483 la fusione ebbe effetto pratico e l'ospedale cominciò a funzionare, probabilmente nel 1485. Oltre agli ospedaletti medievali l'ospedale di S. Anna assorbì nei secoli numerose altre istituzioni benefiche, dalla Congregazione di carità (nel 1608, che fu poi di nuovo separata) all'Opera pia dei Catecumeni (nel 1675), dal luogo pio di Carità, fondato nel 1608, all'Ospedaletto "Celeo Cattaneo", fondato nel 1889 per la cura dei ragazzi poveri. Accanto alla tradizionale funzione assistenziale e curativa l'Ospedale maggiore si occupava di anziani, esposti, militari, pazzi, e quindi ricopriva di fatto una posizione centrale nella panorama della politica sociale nel territorio di Como.
Nel 1932 l'ospedale venne trasferito dalla sede originaria nell'attuale via Cadorna, appena al di fuori delle mura, in una nuova sede in località Camerlata.
